致死性不整脈の遺伝子解析・機能解析

 概要

QT延長症候群・Brugada症候群・進行性心臓伝導障害をはじめとするさまざまな遺伝性不整脈患者のDNAを全国から集積し、候補遺伝子解析法で原因遺伝子のスクリーニングを行っている。2016年3月現在、サンプル数は1400を超えた。次世代シークエンサーなどを用いた網羅的遺伝子解析手法・ゲノムワイド関連解析などによって未知の遺伝子異常の解明を目指している。同定した遺伝子異常は機能解析を行い、臨床へのフィードバックを目指している。

Brugada症候群のリスク遺伝子を解明するため、オランダAMC、フランスINSERMを含めた14施設の国際共同研究体制でゲノムワイド関連解析(GWAS)を行い、3つのlociを同定した (Bezzina et al, Nat. Genet. 2013 )。また2009-2014年に大阪大学薬理学の倉智嘉久教授が主催されたHD Physiologyに計画代表として参画し、遺伝性不整脈のシミュレーションに取り組んだ。その一つの結果がQT短縮症候群のシミュレーションで、2015年、Int J Cardiolに掲載された(Harrell et al. Int J Cardiol 2015)。また、Brugada症候群の臨床と基礎に関する国際共同研究がJACCに掲載された (Nademanee et al. J Am Coll Cardiol. 2015）、進行性心臓伝導障害の遺伝子解析に関するフランスINSERMとの共同研究がInt J Cardiologyに掲載された(Daumy et al. Int J Cardiol 2016)。

進行性心臓伝導障害で同定されたTRPM4変異の電気生理学的特性 (Daumy et al. Int J Cardiol 2016)

HD Physiology遺伝性不整脈のシミュレーション:
Arrhythmogenicity of a novel short QT mutation.(Harrell et al. Int J Cardiol 2015)

Brugada症候群は単なるイオンチャネル病ではなく、線維化やギャップジャンクションの発現異常を介した伝導障害を基盤として有する (Nademanee et al. J Am Coll Cardiol. 2015）

主な共同研究者

主な業績

1. Daumy X,  Makita N, Schott J et al. Targeted resequencing identifies TRPM4 as a major gene predisposing to progressive familial heart block type I.Int J Cardiol. 2016; 207:349-358 (pdf) (PubMed:26820365)
2. Nademanee K,  Makita N et al. “Fibrosis, Connexin43 and Conduction Abnormalities in the Brugada Syndrome”. J Am Coll Cardiol. 2015; 66(18):1976-1986. (pdf) (PubMed: 26516000)
3. Koizumi A, Ishikawa T et al Eur Heart J. 2015 (in press)(PubMed:26429810)
4. Hayashi K, Makita N et al., Functional Characterization of Rare Variants Implicated in Susceptibility to Lone Atrial Fibrillation.  Circ Arrhythm Electrophysiol.2015; 8: 1095-1104.(pdf) (Supplement)(PubMed: 26129877)
5. Harrell DT, Ashihara T, Ishikawa T, Maemura K, Makita N et al. “Genotype-dependent difference in age of manifestation and arrhythmia complication in short QT syndrome”. Int J Cardiol. 2015;190:393-402. (pdf) (Supplement) (PubMed: 25974115)
6. Ishikawa T, Harrell DT, Tsuji Y, Makita N et al. “A novel mutation in the α-myosin heavy chain gene is associated with sick sinus syndrome”. Circ Arrhythm Electrophysiol.2015; 8: 400-408. (pdf) (PubMed: 25717017)
7. Makita N, Ishikawa T, Tsuji Y, George AL, Jr. et al. “Novel Calmodulin (CALM2) Mutations Associated with Congenital Arrhythmia Susceptibility”. Circ Cardiovasc Genet 2014;7:466-474.　(pdf) (PubMed: 24917665)
8. Abe K, Harrell DT, Ishikawa T, Tsuji Y, Makita N et al. “Sodium Channelopathy Underlying Familial Sick Sinus Syndrome with Early Onset and Predominantly Male Characteristics”. Circ Arrhythm Electrophysiol.2014;7:511-517. (pdf) (PubMed: 24762805)
9. Nakano Y, Makita N et al. A nonsynonymous polymorphism in semaphorin 3A as a risk factor for human unexplained cardiac arrest with documented ventricular fibrillation. PLoS Genet. 2013;9:e1003364. (pdf) (PubMed: 23593010)
10. Bezzina CR, Makita N et al. “Common variants at SCN5A–SCN10A and HEY2 are associated with Brugada syndrome, a rare disease with high risk of sudden cardiac death”.  Nat. Genet. 45, 1044-1049, 2013  (pdf)(PubMed: 23872634)
11. Ishikawa T, Makita N et al. “A novel disease gene for Brugada syndrome: sarcolemmal membrane-associated protein gene mutations impair intracellular trafficking of hNav1.5”. Circ Arrhythm Electrophysiol. 5:1098-1107,2012 (pdf) (PubMed: 23064965)
12. Makita N, Schott JJ, et al. “A connexin40 mutation associated with a malignant variant of progressive familial heart block type I”. Circ Arrhythm Electrophysiol, 5:163-172, 2012  (pdf)(PubMed: 22247482)
13. Makita N, George AL Jr, Roden DM et al. “The E1784K mutation in SCN5A is associated with mixed phenotype of type 3 long QT syndrome”. J Clin Invest 118, 2219-2229, 2008. (pdf)(PubMed: 18451998)
14. Makita N et al. “Drug-induced long-QT syndrome associated with a subclinical SCN5A mutation”. Circulation 106, 1269-1274, 2002  (pdf)
15. Makita N, George AL Jr. et al. “Cardiac Na+ channel dysfunction in the Brugada syndrome is aggravated by b1 subunit”. Circulation 101, 54-60, 2000 (pdf)
16. Bennett PB, Yazawa K, Makita N, George Al. “Molecular mechanism for an inherited cardiac arrhythmia”. Nature 376, 683-685,1995 (pdf)(PubMed: 7651517)